Как разработчики вакцины мы, конечно, хотим, чтобы на рынке был всегда актуальный её вариант, но в мире параллельно персистирует несколько штаммов всегда. В Спайк белке вон уже более 5000 мутаций. И не будешь же гнаться за каждой и по 10 вакцин выпускать.
Мне тут видится симпатичным подход по in silico выявлению и анализу значимых функциональных аминокислот. Вот, например, в этой работе (1) проанализировали множество вариантов комплексов RBD-hACE2 с мутациями и выявили наиболее аффинные, при которых Спайк белок и ACE2 взаимодействуют лучше всего.
К слову, их оказалось не так много - около 4% от всех проанализированных, большинство оказалось мало аффинными. Это к тому, что не все мутации являются значительными, а мы можем выделить наиболее важные и работать с ними.
Так, в лидеры по аффиности (картинку размещаю) вырвались N440K, S443A, G476S, E484R и G502P, а N440K и E484K/R ещё и оказались теми самыми, которые помогали избегать вирусу нейтрализующих антител.
Кстати, все эти предсказания аффиности авторы, конечно же, очень аккуратно провалидировали на экспериментальных данных от предыдущих коронавирусов и текущего. Так, двойные мутанты S477N/E484K и E484K/N501Y и с высокой аффинностью, и как раз очень бодро распространяются по США, Англии, Бразилии, Африке. А вот от загадочного тройного мутанта S477N/E484K/N501Y ожидается наивысочайшая аффинность к ACE2, но он пока появился только в компьютере, а не реальном мире.
Конечно, у такого подхода свои ограничения, комбинаций мутаций слишком много даже для компьютерных вычислений, тут не учитывались ещё мутации в других местах коронавируса (большинство не значимы, но парочка значимых мест ещё есть). Тем не менее, структурное моделирование очень может помочь спрогнозировать влияние точечных мутаций на связывание с ACE2, определить, какие типы энергетических вкладов будут играть роль, и в конце концов подобрать наилучший кандидат в вакцинный препарат.
1) Structural Modeling of the SARS-CoV-2 Spike/Human ACE2 Complex Interface can Identify High-Affinity Variants Associated with Increased Transmissibility. J Mol Biol. 2021
#бетувакс #бетуваксков2 #коронавирус #вакцина #структурнаябиология #мутации #дельташтамм
